Тирозинемия симптомы и лечение

Нарушения катаболизма тирозина

Тирозин, помимо участия в синтезе белков, является предшественником гормонов надпочечников адреналина, норадреналина, медиатора дофамина, гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина, пигментов. Нарушения катаболизма тирозина многочисленны и называются тирозинемии.

Тирозинемии

Тирозинемия 1 типа

Тирозинемия типа I (гепаторенальная тирозинемия) возникает при недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы . При этом накапливается фумарилацетоацетат и его метаболиты (сукцинилацетон), поражающие печень и почки. Частота заболевания 1:100-120 тыс новорожденных.

Клиническая картина

Существует две формы – острая и хроническая.

Острая форма составляет большинство случаев этой тирозинемии с началом в возрасте 2-7 мес и смертью 90% больных в возрасте 1-2 года из-за недостаточности печени.

К симптомам относится гипотрофия, рвота, «капустный запах» от тела и мочи, задержка развития, кровоточивость, диарея, мелена, гематурия, желтуха, анемия, периферические невропатии и параличи, кардиомиопатия, слабость мышц, дыхательные нарушения. Отмечают гипогликемию вследствие гиперплазии островковых клеток поджелудочной железы.

При хронической форме болезнь развивается позднее, медленнее прогрессирует. Продолжительность жизни около 10 лет.

Наблюдаются гипотрофия, узелковый цирроз печени и печеночная недостаточность, множественные дефекты почечной канальцевой реабсорбции с появлением синдрома Фанкони (щелочная рН мочи, глюкозурия, протеинурия), аминоацидурия, лейкопения, тромбоцитопения.

Из-за поражения печени и почек возникают проявления рахитоподобных заболеваний (остеопороз, остеомаляция). В результате печеночной недостаточности возникают симптомы, напоминающие острую порфирию. Непостоянными признаками являются умственная отсталость и неврологические изменения.

Основы лечения

Лекарственным средством является нитизинон , конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы. В результате прекращается образование гомогентизиновой кислоты и ее дальнейший распад. Также используется диета со снижением количества фенилаланина и тирозина, инъекции глутатиона.

Дефектные ферменты и их реакции при тирозинемиях,
альбинизме и паркинсонизме

Тирозинемия 2 типа

Гораздо более редкое заболевание по сравнению с тирозинемией I типа.

Тирозинемия типа II (глазокожная тирозинемия) возникает при недостаточности тирозин-аминотрансферазы .

Клиническая картина

Наблюдается задержка умственного и физического развития, микроцефалия, катаракты и кератоз роговицы (псевдогерпетический кератит), гиперкератоз кожи, членовредительство, нарушение тонкой координации движений.

Поражения почек и печени не наблюдается.

Основы лечения

Эффективна диета с низким содержанием тирозина, при этом поражения кожи и роговицы быстро исчезают.

Тирозинемия 3 типа

Тирозинемия III типа – результат генетического дефекта 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы . Зафиксировано лишь несколько случаев этой болезни.

Клиническая картина.

Характерные особенности включают умеренную умственную отсталость, судороги и периодическую потерю равновесия и координации (прерывистая атаксия).

Тирозинемия новорожденных

Тирозинемия новорожденных – результат кратковременного снижения активности 4- гидроксифенилпируват-диоксигеназы . Чаще наблюдается у недоношенных детей.

Клиническая картина

Наблюдается сниженная активность и летаргия. Аномалия считается безвредной. Дефицит аскорбиновой кислоты усиливает клиническую картину.

Основы лечения

Диета со снижением количества белка, фенилаланина, тирозина и высокие дозы аскорбиновой кислоты (100 мг/день).

Алкаптонурия

Генетическая аутосомно-рецессивная энзимопатия. В основе заболевания лежит снижение активности печеночного фермента гомогентизат-оксидазы , в результате в организме накапливается гомогентизиновая кислота.

Клиническая картина

Так как гомогентизат на воздухе окисляется и полимеризуется в меланиноподобное соединение, то наиболее частым и постоянным симптомом является темная моча, на пеленке и нижнем белье остаются темно-коричневые пятна. Другим образом в детском возрасте болезнь не проявляется.

С возрастом гомогентизиновая кислота, накапливается в соединительно-тканных образованиях, склерах и коже, вызывает шиферно-глубокий оттенок ушного и носового хрящей (охроноз), окрашивает одежду, контактирующую с потеющими участками тела (подмышки).

Из-за связывания гомогентизата с коллагеном ухудшается состояние соединительной ткани, что делает хрупкими хрящевые образования. После 30 лет развивается дегенеративный артрит позвоночника и крупных суставов (бедренные, коленные), межпозвонковые пространства сужены, снижается минеральная плотность костей. Может наблюдаться поражение почек и сердца.

Основы лечения

Хотя эффективные способы неизвестны, по аналогии с другими аминокислотными нарушениями рекомендуется с раннего возраста ограничить потребление фенилаланина и тирозина, что должно препятствовать развитию охроноза и суставных нарушений. Назначают большие дозы аскорбиновой кислоты для снижения связывания гомогентизиновой кислоты в соединительной ткани. Предлагается использовать препарат нитизинон , конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы.

Заболевание обусловлено полным или частичным дефектом синтеза фермента тирозиназы (частота 1:20000), необходимой для синтеза диоксифенилаланина и далее меланинов в пигментных клетках.

Клиническая картина

При полном отсутствии фермента наблюдается тотальная депигментация кожи, волос, глаз, причем окраска одинакова для всех расовых групп и не меняется с возрастом. Кожа не загорает, совершенно отсутствуют невусы, какие-либо пигментные пятна, развиваются фотодерматиты. Сильно выражены нистагм, светобоязнь, дневная слепота (т.к. имеется депигментация сетчатки и ускоренный распад родопсина), красный зрачковый рефлекс.

При частичной недостаточности фермента отмечаются светло-желтые волосы, слабо пигментированные родинки, очень светлая кожа.

Основы лечения

Рекомендуется использовать различные средства защиты от ультрафиолетовых лучей.

Паркинсонизм

Биохимической причиной паркинсонизма (частота после 60 лет 1:200) является низкая активность тирозин-гидроксилазы или ДОФА-декарбоксилазы в нервной ткани, при этом развивается дефицит нейромедиатора дофамина и накопление тирамина.

Клиническая картина

Наиболее распространенными симптомами являются ригидность мышц, скованность движений, тремор и самопроизвольные движения.

Основы лечения

Требуется систематическое введение лекарственных аналогов дофамина и применение ингибиторов моноаминоксидазы.

Тирозинемия

Тирозинемия – заболевание, характеризующееся нехваткой ферментов тирозинаминотрансферазы, 4-гидрокси- фенилпируватдиоксигеназы или фумарилацетоацетатгидролазы в организме.

Но только при нехватке в организме тирозинаминотрансферазы (что означает тирозинемию типа II) клиника болезни зависит от высокого уров­ня тирозина. Роль в патогенезе заболевания излишнего количество тирозина приу слови нехватки двух других ферментов остается на сегодня неизвестной. Недостаточность других ферментов обмена тирозина сказывается лишь в незначительной мере на уровне тирозина крови.

Приобретенную тирозинемию фиксируют при цинге (поскольку витамин С представляет собой кофермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы), тяжелой печеночной недостаточности, а также при тиреотоксикозе у человека. Тирозине­мия типа I наследуется людьми, она относится к аутосомно-рецессивным болезням. Ген фумарилацетоацетатгидроксилазы, который имеет отношение к развитию заболевания, имеет около 30 мутаций.

Тирозинемия бывает трех типов. Первый тип наиболее часто встречается среди скандинавов и французо-канадцев. Есть возможности пренатальной диагностики – определяют в амниотической жидкости сукцинилацетон, исследуют активность фермента в биоптатах ворсин хориона. В некоторых случаях делают прямой анализ гена.

Что провоцирует / Причины Тирозинемии:

Тирозинемия типа I

Данное заболевание первого типа вызвано недостаточ­ностью фумарилацетоацетатгидролазы, при этом в сы­воротке крови незначительно повышен тирозин. Эти изменения приводят к тяжелым поражениям печени, почек, центральной нервной системы человека. Исследователи предполагают, что это возникает по причине накопления в организме промежуточных продуктов обмена тирозина, особенно сукцинилацетона.

Патогенез (что происходит?) во время Тирозинемии:

Патофизиология

Последним ферментом в катаболизме тирозина является фумарилацетоацетат гидролаза. Он гидролизирует к фумаровой, янтарной и ацетоуксусной кислотам фумарилацетоацетат. Последний накапливается в клетках проксимального почечного канальца и гепатоцитах, из-за чего возникает окислительный стресс, повреждаются ДНК. Следствие является гибель клеток и неправильная экспрессия гена, что меняет значимые метаболические процессы: глюконеогенез и синтез белка. Увеличение уровня фумарилацетоацетатив подавляет предыдущие стадии катаболизма тирозина, потому последний накапливается в организме человека. Тирозин не имеет токсичных свойств, которые влияли бы на почки или на печень, тем не менее он провоцируют нервные и дерматологические нарушения.

Симптомы Тирозинемии:

Тирозинемия типа I

Симптомы удалось выявить путем наблюдения за заболевшими детьми в канадских семьях французско­го происхождения. У них заболевание проявляется ярче, чем у детей других национальностей. Клинические проявления можно выявить, только когда ребенку исполнится минимум 2 недели, чаще всего – в возрасте 1 года. При раннем проявлении тирозинемии прогноз хуже, чем при более позднем.

Читать еще:  Стрептококковая инфекция во рту симптомы и лечение у взрослых

Если у ребенка проявились симптомы в возрасте до 2 месяцев, то на протяжении года у него шанс умереть составляют 60%. Если клиника проявилась после 6 месяцев, то летальность составляет только 4%.

Симптомы тирозинемии связаны, прежде всего, с поражением печени, почек и периферических нервов. Заболевание стартует с печеночного криза во время интеркуррентных заболеваний, при которых в организме усиленно распадается боелок. Температура тела в большинстве случаев повышена. Среди ярких симптомов называют:

  • раздражительность
  • рвоту (в некоторых случаях кровавую)
  • гематурию
  • мелену
  • желтуху
  • гепатомегалию
  • гипоглике­мию
  • повышение активности трансаминаз в сыворотке

От малыша может ощущаться запах вареной капусты по причине накопления метаболитов метионина в его организме. Криз тирозинемии чаще всего проходит спонтанно, в части случаев происходит развитие печеночной недостаточности, завершающейся смертельным исходом. Между кризами чаще всего фиксируют задержку в развитии, фиксируют нарушения свертывания крови и гепатомегалию.

При достижении ребенком двух лет у него развивается рак печени и цирроз. Карцинома печени при тирозинемии бывает в 37 случаях из 100. Почти у 40 % больных детей с тирозинемией были замечены при­ступы периферической невропатии, похожие на приступы при острой порфирии. Они могут быть спровоцированы легкими инфекционными заболевани­ями, при них фиксируют повышенный тонус мышц, сильная боль в мышцах, выгибание шеи и туловищи из-за гипертонуса, паралитическую непроходимость кишечника и рвоту.

В выше описанном состоянии ребенок может наносить травмы сам себе. В 30% приступов есть паралич мышц и выраженная мышечная слабость. Это может стать причиной дыхательной недостаточности и, как следствие, смертельного исхода. Длительность приступов – от 1 до 7 суток. В эти периоды еще больше растет повышенный и до приступа уровень 5-аминолевулиновой кислоты в моче. Но определению этого соединения в мо­че не придают большого диагностического и прогностического значения.

Патология почек при тирозинемии проявляется похоже с синдромом Фанкони:

  • гиперфосфатурия
  • метаболический ацидоз
  • витамин Д-резистентный рахит
  • гипофосфатемия

УЗИ позволяет выявить нефромегалию и нефрокальциноз в почках. Может быть и гипертрофическая форма кардиомиопатии.

Тирозинемия типа II

Это заболевание принадлежит к аутосомно-рецессивным. Проявляется оно эрозиями роговицы (напоминающими герпес), зонами гиперкератоза на стопах и ладонях, задержкой психического развития. Раньше изменений на коже появляются боль и покраснение глаз, слезоточение и боязнь света. В первые месяцы жизни ребенка появляются повреждения роговицы. Они имеют связь, предположительно, с отложением ти­розина.

Кожные симптомы тирозинемии 2 типа проявляются в болезненных очагах гиперкератоза на стопах (без зуда), кончиках пальцев и ладошках, особенно в области возвышения большого пальца. Меньше, чем у половины больных детей, наблюдают умственную отсталость, при которой ребенок наносит себе повреждения.

Тирозинемия типа III

В клинической практике зафиксировано всего 4 случая тирозинемии типа 3. Во всех 4-х случаях были замечены определенные неврологические симптомы, но нельзя сказать, что клиника заболевания была идентичной. Не была подтверждена связь симптомов с недостаточностью 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Заболевание начиналось в возрасте 1-17 месяцев, проявлялось, в основном, задержкой развития, приступами атаксии, судорогами, неосторожным поведением. Не были зафиксированы нарушения функций печени и почек.

Диагностика Тирозинемии:

Тирозинемия типа I

Лабораторные методы исследования позволяют выявить резкое повышение активности билиру­бина, нормоцитарную анемию, повышение активности трансаминаз и а-фетопротеина крови. О повреждении печени еще во внутриутробном периоде говорит повышенное содержание а-фетопротеина в крови пупови­ны.

Уровень факторов свер­тывания в крови в значительной части случаев ниже нормы. В сыворотке крови умеренно повышено со­держание тирозина и других аминокислот, особен­но метионина. Это объясняют вторичным угнетением активности метионинаденозилтрансферазы.

Также анализ крови выявляет:

  • гипофосфатемию
  • гиперфосфатурию
  • аминоацидурию

Рост выведения с мочой 5-аминолевулиновой кислоты объясняется некоторыми исследователями ингибирующим действием сукцинилацетона на активность 5-аминолевулинатгидратазы. Для диагностики имеет значение присутствие в крови и моче сукцинилацетоуксусной кислоты и сукцинилацетона. Гистологическая картина печени аналогична таковой при неспецифическом циррозе и хроническом гепатите у ребенка. Также фиксируют гиперплазию островковых клеток поджелу­дочной железы.

Для диагностики тирозинемии важно определение определе­ния активности фумарилацетоацетаттидроксилазы в эритроцитах, лимфоцитах, биоптатах печени. Насколько тяжело будет проявляться заболевание, зависит, как правило, от остаточной активности этого фермента.

Тирозинемию типа 1 у детей дифференцируют с печеночной недостаточностью и гепатитом, которые могут быть связаны с такими факторами:

  • наследственная непереносимость фруктозы
  • галактоземия
  • атрезия желчных путей
  • неонатальный гемохроматоз
  • гигантоклеточный ге­патит

Тирозинемия типа II

Важна лабораторная диагностика, которая выявляет выраженную гипертирозинемию (20-50 мг%) и тирозинурию. Функции печени и почек в норме, а также в норме концентрация других аминокислот в сыворотке.

Тирозинемия типа III

Для диагностики нужно выявить повышение тирозина плазмы (350- 700 мкМ), наличие 4-гидроксифенилпирувата и его метаболитов в моче (4-гидроксифенилмолочной и 4гидроксифенилуксусной кислоты) и низ­кую активность 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы в биоптатах печени.

Лечение Тирозинемии:

Тирозинемия типа I

В части случаев эффективна диета без тирозина и фенилалани­на. Но всё же в большинстве случаев болезнь продолжает развиваться. Эффективен ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который вводят, параллельно проводя диетотерапию. У больных тирозинемией, получающих это соединение, отсутствуют печеночные и неврологические кризы. Но возможность предотвращения рака печени при его длительном применении нуждается в дальнейшем подтверждении.

Точно не установлено, позволяет ли введение химического препарата улучшить результаты пересадки печени или отложить ее проведение.

Тирозинемия типа II

Для лечения важно исключить из рациона продукты с тирозином, чтобы нормализовать биохимические показатели, при этом повреждения кожи проходят быстро. Ребенка важно как модно раньше перевести на такую диету, чтобы совершить профилактику умственной осталости.

Тирозинемия типа III

Из рациона исключают фени­лаланин и тирозин, добавляют определенные дозы витамина С, что способствует значительному снижению уровня тирозина. При этом неврологические проявления заболевания остаются теми же, что и до начала лечения. Точно не известно, как наследуется эта патология.

Профилактика Тирозинемии:

Специфических мер профилактики на сегодняшний день не существует.

Тирозинемия симптомы и лечение

Заболевание описано G. Medes в 1932 г.
Первичный молекулярный дефект — снижение активности р-гидроксифенилпировиноградной оксидазы печени. Патогенез заболевания обусловлен накоплением в крови тирозина и токсическим действием на ткани мозга, почек, печени дериватов его метаболизма: гидроксифенилуксусной, альфа-фенилмол очной, альфа-фенилпировиноградной кислот.
Заболевание проявляется на 1-м году жизни ребенка. Описано 2 клинических варианта тирозиноза с острым и хроническим течением.

Основными симптомами остро текущего заболевания являются прогредиентный судорожный синдром с рождения в сочетании с рвотой, поносом; появляются отеки, формируется гепатоспленомегалия. Ребенок резко отстает в физическом развитии, присоединяются симптомы вит. D-резистентного рахита. Общее тяжелое соматическое состояние сочетается нередко с задержкой психического развития — ребенок вялый, малоактивен, плохо реагирует на окружающее. Тяжесть состояния усугубляется почечной недостаточностью, водно-солевым дисбалансом и недостаточностью дезинтоксикационной функции печени. В недиагностированных случаях острого течения тирозиноза смерть наступает в 1-м полугодии жизни ребенка вследствие отека легких, мозга и недостаточности печени.

Тирозиноз с подострым и хроническим течением на 1-м году жизни проявляется рахитоподобными изменениями костей, умеренной гепатоспленомегалией, почечной недостаточностью. Характерно отставание показателей роста и массы. Неврологические симптомы нередко включают умеренную гипотонию, гидроцефальную конфигурацию черепа, симптом Грефе, задержку двигательного и психического развития. Нередко описывают гиперпигментацию кожи, иногда желтоватое окрашивание ногтевых лож.

Диагноз ставится на основании повышения содержания в крови тирозина более 0,03 г/л и концентрации его производных в биологических жидкостях. Широко используются с этой целью микробиологические тесты и тонкослойная хроматография.

Заболевание следует дифференцировать от нарушений обмена других аминокислот, синдромов нарушения кишечного всасывания, вит.— D-резистентного рахита, обширной группы гепатолиенальных синдромов, нейроинфекций.

Лечение тирозинемии состоит в назначении диеты с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина, так как обмен этих аминокислот находится в тесной взаимосвязи. Потребность растущего организма ребенка в тирозине составляет 25—40 мг/кг массы тела, а содержание этой аминокислоты в крови не должно превышать 0,015—0,02 г/л. Дефицит других аминокислот в рационе может быть покрыт за счет препаратов типа цимограна. В последующем в диету вводят фрукты, пшеничную, кукурузную или рисовую муку, молоко, сахар. В общем примерно 20% калоража в диете обеспечивается малокалорийным белком, 25% — жиром, 55% — углеводами. Дополнительно назначают минеральные смеси, витамин D (10 000-20 000 ME).

Читать еще:  Симптомы и лечение ларингита у взрослых препараты

Своевременное лечение дает положительные результаты, поэтому важно с помощью скринирующей программы диагностировать дефект до появления клинических симптомов. Предпринимаются попытки антенатальной диагностики поражения плода исследованием аминокислот амниотической жидкости.

Аргининянтарная аминоацидурия

Заболевание описано J. Allan в 1958 г. Первичным молекулярным дефектом является энзиматический блок в цикле синтеза мочевины вследствие отсутствия аргининсукциназы, участвующей в расщеплении аргининянтарной кислоты. В дальнейшем у больных отмечается характерное печальное выражение лица, отставание в нервно-психическом развитии, ломкость и сухость волос, растущих пучками.

Заболевание следует дифференцировать от других нарушений аминокислотного обмена, болезни Гоше, болезни Нимана—Пика, внутричерепной родовой травмы, кишечных и нейроинфекций.

Предприняты попытки лечения заболевания диетой с ограничением белка и аргинина. Показаны симптоматическая терапия, применение глютаминовой кислоты, натрия бикарбоната.

Гомоцистинурия

Заболевание описано N. Carson и Н. Neil в 1962 г. Частота в популяции новорожденных — 1 : 50 000 — 1 : 100 000.

Она может быть обусловлена дефицитом фермента цистатионинсинтетазы, нарушениями метаболизма циано-кобаламина, дефицитом N-метилентетрагидрофолат редуктазы. В первом случае в мозговой ткани и печени больных активность цистатионинсинтетазы может быть снижена или полностью отсутствует. В любом случае происходит накопление метионина и гомоцистина в крови и тканях, а также уменьшается содержание цистатионина и цистина. Страдает также обмен соединительной ткани, нарушается синтез кислых мукополисахаридов (гликозамингликанов).
В веществе мозга определяются очаги некроза и глиоза, иногда спонгиозная дегенерация. В определенных случаях находят жировое перерождение печени.

Клинические симптомы появляются в раннем возрасте. В первую очередь у детей отмечается задержка психомоторного развивития. Токсическое воздействие на нервную систему приводит к нарушению тонуса мышц (спастичность, реже мышечная гипотония), судорожным состояниям, гиперкинезам, вегетативным расстройствам. Нередко отмечаются также катаракта, глаукома. Характерен марфаноподобный синдром — арахнодактилия, длинные конечности, костно-суставные нарушения (кифосколиозы, деформации грудной клетки, плоскостопие, склонность к переломам и анкилозированию суставов, остеопороз), подвывих хрусталика, миопия. Больные обычно светловолосые, голубоглазые. Могут отмечаться телеангиэктазии, краснота кожи в области скуловых дуг, нередко тромбозы вен, артерий среднего калибра.

Для диагностики гомоцистинурии используют хромотографию аминокислот крови и мочи, высоковольтный электрофорез аминокислот. В крови, ликворе и моче обнаруживается большое количество метионина и гомоцистина. Положителен экспресс-тест с цианид-нитропруссидом на присутствие в моче серусодержащих аминокислот. Диагностическими тестами могут служить также отсутствие повышения содержания неорганического фосфата в моче при нагрузке метионином и его нормальное повышение при нагрузке цистином.

Гомоцистинурию следует дифференцировать от синдрома Марфана, последствий внутриутробной асфиксии и нейроинфекций, родовой травмы, других нарушений объема аминокислот.

Патогенетическое лечение состоит в назначении диеты, обогащенной цистином и лишенной метионина. Ограничивают продукты животного происхождения, богатые метионином (мясо, рыба и др.). Отмечен некоторый эффект от применения пиридоксина, стимулирующего другие пути метаболизма серусодержащих аминокислот, особенно при тех формах заболевания, при которых не страдает интеллект.

Лечение наиболее эффективно, если начато в доклинической стадии заболевания. Ранней диагностике способствует программа тотального скрининга. Эффективность диагностики может быть повышена выявлением гетерозиготных носителей генов гомоцистинурии, у которых в стимулированных ФГА фибробластах кожи растущих in vitro, а также в биоптатах печени может быть снижена активность цистатионинсинтетазы. О наличии гетерозиготности можно судить и по концентрации гомоцистина и цистеингомоцистиндисульфида в плазме крови после нагрузки L-метионином. Предпринимаются также попытки антенатальной диагностики заболевания исследованием аминокислот амниотической жидкости и обнаружением нарушения обмена мукополисахаридов в амниотических клетках.

Тирозин — свойства и функции. Нарушения обмена тирозина

Тирозин — это аминокислота, которая представляет собой строительные блоки белков. Организм вырабатывает тирозин из другой аминокислоты под названием фенилаланин.

Тирозин содержится в молочных продуктах, мясе, рыбе, яйцах, орехах, бобах, овсе и пшенице.

Тирозин входит в состав белковых добавок для лечения наследственного заболевания фенилкетонурии. Люди с данным заболеванием не могут правильно обработать фенилаланин, а значит, их организм не может синтезировать тирозин. Для того чтобы удовлетворить потребности организма в этой аминокислоте, человеку необходимо принимать пищевые добавки.

Функции тирозина в организме

Организм использует тирозин, чтобы создать химические соединения, обеспечивающие функции мозга, связанные с вниманием и психической активностью. Лучше всего усваивается эта аминокислота при приеме внутрь, чуть хуже — при нанесении на кожу. Безопасная дозировка тирозина составляет 150 мг/кг массы тела в течение 3-х месяцев.

После приема тирозина возможны такие побочные эффекты, как тошнота, головная боль, усталость, изжога и боли в суставах.

Тирозин не рекомендуется принимать при беременности, кормлении грудью, гиперактивности щитовидной железы (гипертиреозе) или болезни Грейвса. При последних двух заболеваниях прием тирозина повышает уровень тироксина, это усугубляет гипертиреоз и болезнь Грейвса.

Тирозин необходим организму для профилактики:

  • депрессии;
  • синдрома дефицита внимания, гиперактивности;
  • нарколепсии;
  • расстройств сна.

Виды нарушений обмена тирозина

Метаболизм тирозина — это процесс образования и усвоения тирозина в ходе пяти ферментативных реакций. В организме человека только гепатоциты и почечные канальцы содержат необходимые клетки, которые могут принимать участие в метаболизме тирозина и выделяют все необходимые для этого процесса ферменты. Основных нарушений обмена тирозина четыре: наследственная тирозинемия первого, второго и третьего типа, а также алкаптонурия. Кроме того, в некоторых случаях развивается такое состояние, как гипертирозинемия, не относящееся к нарушениям обмена тирозина и поддающееся коррекции при помощи лечения.

Гипертирозинемия — это повышение концентрации тирозина в крови. Нормальное значение для плазмы крови составляет от 30 до 120 мкмоль/л. Значения > 200 мкмоль/л считаются повышенными. Тем не менее, клинические проявления гипертирозинемии, как правило, не становятся очевидными, пока уровни этой аминокислоты в плазме не превысят 500 мкмоль/л. Гипертирозинемия определяется путем количественного измерения уровня аминокислот в плазме. Этот тест обычно проводится для оценки необъяснимых болезней печени или неврологических нарушений, таких как судороги или задержка развития у детей. Гипертирозинемия также может быть обнаружена при синдроме Фанкони.

Наиболее важным диагностическим фактором при оценке гипертирозинемии является наличие или отсутствие заболеваний печени. Если заболевание печени присутствует, дополнительные тесты должны проводиться в срочном порядке: они могут обнаружить наследственную тирозинемию 1 типа – заболевание, которое требует немедленного лечения.

1. Наследственная тирозинемия 1 типа

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) также известна как гепаторенальная тирозинемия. Это заболевание является наиболее тяжелым расстройством метаболизма тирозина, его частота составляет один случай на 100 тысяч человек.

Наследственная тирозинемия первого типа характеризуется окислительным повреждением клеток при взаимодействии глутатиона и сульфгидрильных групп белков. Свободные аминокислоты окисляются, это приводит к гибели клеток или глубокой экспрессии генов, особенно в печени. В результате многие процессы обмена веществ, в том числе глюконеогенез, детоксикация аммиака и синтез секретируемых белков, нарушаются.

Сам тирозин не является токсичным для печени или почек, но вызывает дерматологические, офтальмологические и психомоторные нарушения при избытке в организме.

Наследственная тирозинемия наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. Характерна распространенность среди определенных этнических групп, в том числе в канадской провинции Квебек. Мутации, вызывающие НТ1, также встречаются у коренных жителей Финляндии.

2. Наследственная тирозинемия 2 типа

Наследственная тирозинемия 2 типа также известна как глазокожная тирозинемия или синдром Рихнера-Ханхарта. Для этого заболевания характерны глазные и кожные патологии. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Читать еще:  Симптомы опущение матки лечение

3. Наследственная тирозинемия 3 типа

Наследственная тирозинемия 3 типа — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефицитом 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы (HPD), второго фермента на пути катаболизма тирозина. Большинство пациентов с таким диагнозом имеют неврологические дисфункции, в том числе атаксию, судороги и легкую психомоторную заторможенность.

4. Алкаптонурия

Алкаптонурия — это аутосомно-рецессивное расстройство, развивающееся вследствие недостаточной активности диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (HGD, HGO), третьего фермента катаболизма тирозина. Ген, кодирующий заболевание, располагается на хромосоме 3q21-q23. Заболевание является врожденным и приводит не только к неполному расщеплению гомогентизиновой кислоты, но и плохому её выведению с мочой. Вследствие таких процессов метаболит откладывается в мышцах, хрящах, суставах и сухожилиях.

Алкаптонурию обычно подозревают у пациентов, цвет мочи которых спустя некоторое время после взятия образца меняет свой цвет с ярко-желтого на темно-коричневый после подщелачивания. Первые десятилетия жизни болезнь протекает бессимптомно, однако на третьем десятилетии могут проявиться такие внешние признаки алкаптонурии, как появление коричневатого или голубоватого пигмента в хряще уха и склерах. Уровни тирозина при этом могут быть в норме.

Причины нарушений обмена тирозина

Обмен тирозина происходит несколькими путями. Эта аминокислота является отправным продуктом для формирования красящего вещества волос и кожи — пигмента меланина. Когда превращение тирозина в меланин понижено из-за наследственной недостаточности тирозиназы, развивается альбинизм. Кроме того, тирозин является предшественником тироксина. При неполноценном синтезе этого фермента неправильно формируются гормоны щитовидной железы.

Причины гипертирозинемии:

Гипертирозинемия вызывается различными генетическими и приобретенными нарушениями. Основные причины это:

  • наследственные дефициты ферментов;
  • переходная тирозинемия новорожденного;
  • болезни печени;
  • цинга;
  • гипертиреоз.

Причины приобретенной тирозинемии

Основной причиной этого заболевания является незрелость фермента, который участвует в ранней стадии преобразования тирозина. Мутирующий ген встречается примерно у 10% недоношенных детей и у совсем малого количества доношенных детей.

Причины тирозинемии 1, 2 и 3 типа

Основная причина тирозинемии 1 типа – это дефицит фумарилацетоацетат гидролазы, последнего участника катаболизма тирозина.

Причина тирозинемии 2 типа — дефицит тирозин-аминотрансферазы (TAT), первого фермента в пути катаболизма тирозина. При данном заболевании в плазме повышено количество тирозина и его метаболитов. Именно такой избыток тирозина приводит к клиническим проявлениям заболевания. Ген, кодирующий ТАТ, содержится на хромосоме 16q22. Мутации в этом гене ответственны за тирозинемию второго типа.

Причина тирозинемии 3 типа — мутации гена HPD на хромосоме 12q24.

Причины алкаптонурии

Симптомы нарушений обмена тирозина

Симптомы наследственной тирозинемии 1 типа

Основными симптомами наследственной тирозинемии 1 типа являются:

  • тяжелые прогрессирующие заболевания печени;
  • дисфункция почечных канальцев;
  • синдром Фанкони;
  • ацидоз;
  • аминоацидурия;
  • гипофосфатемия (в связи с фосфатной гипотрофией);
  • проявления рахита;
  • гепатомегалия;
  • конъюгированная гипербилирубинемия;
  • повышение в сыворотке крови альфа-фетопротеина;

Прогрессирование заболеваний печени может быть хроническим или острым, с быстрым ухудшением состояния и ранней смертью. Дисфункция печени обычно приводит к гипогликемии и аномалиям коагуляции. Уровни сыворотки аминотрансферазы обычно лишь слегка повышены и часто несоразмерны заметной степени коагулопатии. Нередко развиваются осложнения печеночной недостаточности, в том числе желтуха, асцит и кровоизлияния в различные части тела и мышцы.

Хроническая форма заболевания характеризуется такими симптомами:

  • цирроз печени;
  • гепатоцеллюлярная карцинома.

И острая, и хроническая формы заболевания могут возникать у братьев и сестер с одинаковыми генотипами. Внутрисемейная изменчивость тяжести заболевания может быть частично вызвана соматическим мозаицизмом.

Другие симптомы это:

  • неврологические нарушения;
  • острые эпизоды периферической невропатии;
  • рвота;
  • кишечная непроходимость;
  • мышечная слабость;
  • паралич;
  • кардиомиопатия;
  • межжелудочковая гипертрофия.

При отсутствии лечения продолжительность жизни пациентов значительно сокращается. Смерть может наступить от острой печеночной недостаточности уже спустя год после рождения или от хронической печеночной недостаточности или гепатоцеллюлярной карциномы в конце второго десятилетия жизни.

Симптомы наследственной тирозинемии 2 типа

Основные симптомы наследственной тирозинемии 2 типа (НТ2) это:

  • поражения роговицы (язвы и прочее);
  • светобоязнь;
  • боль при моргании;
  • слезотечение;
  • покраснение;
  • гиперкератозные бляшки на ладонях и стопах;
  • эритематозные папулезные поражения.

Около 50 % пациентов с HT2 имеют интеллектуальную инвалидность (умственную отсталость).

Симптомы наследственной тирозинемии 3 типа

Основные симптомы наследственной тирозинемии 3 типа (НТ3) это:

  • задержка умственного развития;
  • повышение тирозина в плазме крови.

Гепатоцеллюлярная дисфункция любой этиологии приводит к повышению уровня тирозина в плазме крови и экскреции повышенного количества метаболитов тирозина в моче.

Симптомы алкаптонурии

Ранние признаки алкаптонурии у детей – это темные разводы от мочи, остающиеся на ткани, которые невозможно отстирать. Из-за содержащейся в моче гомогентизиновой кислоты вся моча через некоторое время после сбора окрашивается в темно-бурый цвет.

Далее развиваются такие симптомы:

  • пиелонефрит;
  • мочекаменная болезнь;
  • калькулезный простатит;
  • серо-коричневая пигментация на ушах, лице, глазах, ладонях, животе и других участках тела;
  • ушные раковины уплотняются и окрашиваются в серо-голубой цвет;
  • пигментируется конъюнктива и склера.

Гомогентизиновая кислота откладывается в гортани, вследствие чего у пациента наблюдается охриплость голоса, возникает боль при глотании, дисфагия, одышка.

Поздние симптомы алкаптонурии это:

  • кальцификация аорты;
  • пороки сердца;
  • отложение пигмента в щитовидке и других органах — яичках, селезенке, надпочечниках.

Также развивается охроноз — пигментация всего тела. Пигмент откладывается в крупных суставах и позвоночнике, особенно в пояснично-крестцовой области. Происходит обызвествление нескольких межпозвонковых дисков, развивается охронотический артрит, анкилоз, ревматоидный артрит или остеоартрит. Подмышечные и паховые области становятся коричневыми.

Приобретенная тирозинемия — это наиболее распространенная причина повышенного уровня тирозина в плазме. Заболевание приобретается в раннем возрасте, а не наследуется, вот почему ему присвоено такое название. Переходная тирозинемия новорожденного является редко встречающейся, но актуальной проблемой современной неонатологии. У больных детей появляется вялость, плохой аппетит, метаболический ацидоз и длительная желтуха. Симптомы заболевания быстро исчезают при употреблении аскорбиновой кислоты, кофактора HPD и введении в рацион ребенка специальных смесей (без белка).

Лечение нарушений обмена тирозина

Лечение наследственной тирозинемии 1 типа

Лечение заключается в употреблении продуктов с малым количеством фенилаланина или полным отсутствием таких продуктов в рационе. Ограничение количества любых натуральных белков в конечном итоге снижает уровень тирозина в крови. Однако одним питанием невозможно предотвратить прогрессирование печеночной или почечной недостаточности, а также уменьшить риск развития гепатоцеллюлярной карциномы или неврологических нарушений.

Нитизинон или Орфадин — средства первой линии лечения, ингибирующие фенилпируват диоксигеназу. Такое лечение уменьшает метаболический путь токсичных соединений. Лечение, начатое в раннем возрасте, снижает риск раннего развития гепатоцеллюлярной карциномы. Типичная начальная доза Нитизинона составляет 1 мг/кг в день. Эту норму разделяют на утреннюю и вечернюю порцию.

Если биохимические параметры не нормализовались в течение одного месяца после начала терапии, доза должна быть увеличена до 1,5 мг/кг в день. Дозировку корректируют таким образом, чтобы полностью подавить выделение тирозина.

Метаболический мониторинг осуществляется ежемесячно в течение первого года, затем каждые три месяца на протяжении взросления. Рекомендовано офтальмологическое обследование и ежегодная печеночная томография.

Лечение наследственной тирозинемии 2 типа

Лечение заключается в соблюдении диеты с низким содержанием тирозина и фенилаланина. Уровни тирозина в плазме крови должны быть ниже 500 мкмоль/л. Раннее начало лечения предотвращает когнитивные нарушения, повреждение кожи и глаз.

Лечение наследственной тирозинемии 3 типа

Лечение подразумевает соблюдение диеты с употреблением продуктов с низким содержанием тирозина и фенилаланина. Однако достоверных данных о том, что такая диета может предотвратить или обратить вспять неврологические симптомы, пока нет.

Этиопатогенетическая терапия для алкаптонурии до настоящего времени не разработана. Для предотвращения избыточного образования гомогентизиновой кислоты некоторые специалисты рекомендуют соблюдать низкобелковую диету. С целью улучшения метаболизма тирозина при алкаптонурии рекомендуется ежедневно принимать витамин С (3000 мг и более в день).

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector